Dostignuća

CF terapija je do nedavno podrazumevala samo ublažavanje simptoma ove bolesti primenom antibiotika, mukolitika, vitaminskih dodataka ishrani, pankreasnih enzima. Iako simptomska terapija znatno poboljšava kvalitet života osoba sa CF-om, ovakav pristup ipak ne deluje na sam uzrok oboljenja, odnosno CFTR gen ili protein.
U proteklih nekoliko godina, istraživanja na polju novih terapija za CF, usmerena su u najvećoj meri ka pronalasku leka koji bi omogućio pravilno funkcionisanje CFTR proteina. Osobe sa CF-om nose dve kopije CFTR gena, koje mogu imati istu ili dve različite CFTR mutacije. Do sada je otkriveno oko 2000 različitih mutacija CFTR gena, od kojih većina uzrokuje CF. Sve CFTR mutacije su klasifikovane u šest grupa u odnosu na to kako utiču na funkciju CFTR proteina u ćeliji. Težina malformacije gradualno opada kroz klasifikaciju, od potpunog nedostatka CFTR proteina (grupa I), poremećene sinteze i transporta ka ćelijskoj membrani (grupa II), nepravilnog otvaranja i zatvaranja kanala (grupa III), smanjene provodljivosti kanala (grupa IV) ili smanjenog broja prisutnih CFTR kanala na ćelijskoj membrani (grupe V i VI). Ova raznolikost mutacija podrazumeva da ako lek deluje na nivou samog CFTR proteina, tada isti lek ne može da se primeni na više različitih mutacija, te je ovakav pristup terapiji specifičan za svaku mutaciju ili grupu mutacija.

Učestalost mutacija se znatno razlikuje. Na primer, najčešća mutacija je delecija jedne aminokiseline, fenilalanin, na poziciji 508 u CFTR proteinu (F508del), koja spade u grupu II i prisutna je kod 80-90% osoba sa CF-om bar na jednoj kopiji CFTR gena, dok su neke mutacije veoma retke. S tog aspekta posmatrano, lek koji bi delovao na ovu specifičnu mutaciju, teorijski bi mogao da se primeni kao terapija kod većine osoba sa CF-om. Razvoj novih metoda u istraživanju CFTR proteina, fokusiranih na pronalazak lekova koji pospešuju funkciju ovog jonskog kanala, omogućio je početak nove ere u CF terapiji. Ovaj pristup se zasniva na terapiji koja deluje na nivou samog uzročnika oboljenja, a ne samo na ublažavanje CF simptoma.

U širem smislu postoje dve grupe lekova koje deluju na nivou CFTR proteina:
1. CFTR korektor koji pospešuje pravilnu sintezu i transport CFTR proteina na ćelijsku membranu u slučaju mutacije klasifikovane u grupu II (npr. F508del)
2. CFTR potencijator koji pospešuje pravilno otvaranje i zatvaranje CFTR kanala na ćelijskoj membrani kod mutacija klasifikovanih u grupu III (npr. G551D)
U 2012. godini odobren je od strane američke agencija za hranu i lekove (FDA) prvi lek koji deluje na nivou CFTR proteina, Kalydeco (ivacaftor) koji proizvodi farmaceutska kompanija Vertex Pharmaceuticals Inc. Ovaj lek deluje kao CFTR potencijator i može se primeniti kod ~4-5% osoba sa CF-om, koje nose bar jednu mutaciju iz grupe III (npr. G551D). Iako se lek može primeniti kod vrlo malog broja pacijenata, ovo dostignuće predstavlja pravu prekretnicu u CF terapiji, od isključivo simptomske ka lečenju uzroka oboljenja.
Važnost ovog dostignuća se ogleda i u tome što je kao uspešan primer podstaklo dalja istraživanja na ovom polju, pa je tako već u julu 2015. godine odobrena i prva terapija za najčešću mutaciju, F508del. U pitanju je kombinacija dva leka, CFTR korektora i CFTR potencijator (lumacaftor/ivacaftor), pod komercijalnim nazivom Orkambi (Vertex Pharmaceuticals Inc). Lek je odobren za osobe koje nose F508del mutaciju na obe kopije CFTR gena. Međutim, klinička ispitivanja su pokazala manju efikasnost ove kombinacije lekova kod F508del mutacije u odnosu na efikasnost monoterapije CFTR potencijatorom u slučaju mutacije iz grupe III (npr. G551D).
Zatim, 2018. godine, odobren je Simdeko, koji je kombinacija CFTR korektora i CFTR potencijatora (tezacaftor/ivacaftor) za lečenje pacijenata sa cističnom fibrozom starosti 12 godina i starijih koji su homozigotni za mutaciju F508del ili koji imaju najmanje jednu mutaciju u transmembranskoj provodljivost cistične fibroze, (CFTR) gen koji reaguje na tezakaftor/ivakaftor na osnovu in vitro podataka i/ili kliničkih dokaza (Vertex Pharmaceuticals Inc).
Za sad poslednje ostvarenje FDA je odobrila u oktobru 2019. godine, Trikafta (elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor), prvu trostruku terapijsku kombinaciju dva korektora i jednog potencijatora funkcije CFTR, u tretmanu bolesnika sa najčešćom mutacijom F508del. Lek je odobren za upotrebu kod bolesnika starijih od 12 godina, a koji imaju makar jednu mutaciju F508del na CFTR genu, za koji se procenjuje da je pristuan kod 90% obolelih od cistične fibroze. Tri leka u sastavu Trikafte povećavaju broj CFTR proteina i poboljšavaju njihovu provodljivost za jone hlora, zahvaljujući čemu je sekret koji se stvara (na primeru pluća) manje gust i može da se iskašlje, ređe su infekcije i upale pluća, funkcija pluća biva duže očuvana, poboljšava se kvalitet života i produžuje zivot obolelih od cistične fibroze. Lek je u Evropi odobrila EMA (Evropska agencija za lekove) u avgustu 2020. godine pod nazivom Kaftrio (Vertex Pharmaceuticals Inc).