Istorija CF

Prvi pisani trag koji upućuje na cističnu fibrozu (CF), čiji je autor profesor botanike i anatomije Piter Pau (Pieter Pauw) iz Lajdena u Holandiji, datira sa kraja XVI veka. U modernoj medicini Doroti Andersen (Dorothy Andersen), patolog u dečjoj bolnici u Njujorku, je prvi put opisala simptome CF-a 1938. godine. U svojoj studiji ona je opisala pankreasnu insuficijenciju, probleme sa resorpcijom hrane, sa akcentom na mastima, komplikacije sistema za disanje i obstrukciju creva prvom stolicom kod novorođenčadi (meconium ileus). Ona je, takođe, predložila i prvi test za dijagnozu ove bolesti, odnosno analizu prisustva pankreasnih enzima u crevnom sadržaju. Doroti Andersen je kao pionir na polju CF-a postavila osnovu boljem razumevanju ovog oboljenja i razvoju odgovarajuće terapije.

Nekoliko godina nakon prvog medicinskog opisa CF-a, tačnije 1953. godine, utvrđen je i tzv. znojni test za dijagnozu bolesti. Značaj ovog otkrića nije se ogledao samo u dijagnostici, već je pomoglo daljem razumevanju osnove patoloških promena.

CFTR gen (eng. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), čija mutacija uzrokuje CF, otkriven je 1989. godine. Mnogi naučnici smatraju da je upravo ovo jedno od najvećih otkrića na polju CF-a. Različiti aspekti ovog otkrića uzburkali su naučnu javnost toga doba. Naime, CFTR gen je prvi gen otkriven bez prethodnog znanja o patološkoj osnovi bolesti. Na primer, u slučaju hemofilije, poznato je bilo da oboljenje nastaje usled poremećaja u zgrušavanju krvi i pre otkića gena odgovornih za to. U slučaju CF-a, tek nakon otkrića CFTR gena, bilo je moguće dalje istraživati osnovu bolesti na ćelijskom i molekularnom nivou. To je dalje vodilo i objašnjenju uloge ovog gena, odnosno CFTR proteina, koji funkcioniše kao jonski (hlorni/bikarbonatni) kanal i reguliše transport elektrolita kroz epitelijalni sloj različitih organa (pluća, pankreas, crevo, koža, semeni kanalići). S druge strane, CFTR gen je otkriven u periodu kada je genska terapija, kao novo polje eksperimentalne medicine, ulivala velike nade u brzi razvoj terapije za genetska oboljenja. Međutim, kliničke studije su pokazale da efikasnost ovog pristupa još uvek nije zadovoljavajuća da bi se primenila kao standardna terapija za CF.

Danas smo svedoci nove ere u razvoju CF terapije. Do nedavno, CF terapija je podrazumevala isključivo ublažavanje simptoma. U 2012. godini odobren je od strane američke agencija za hranu i lekove (FDA) prvi lek koji deluje na nivou CFTR proteina, Kalydeco koji deluje kao CFTR potencijator i može se primeniti kod ~4-5% osoba sa CF-om, koje nose bar jednu mutaciju iz grupe III (npr. G551D). Zatim u julu 2015. godine odobrena i prva terapija za najčešću mutaciju, F508del, Orkambi . Lek je odobren za osobe koje nose F508del mutaciju na obe kopije CFTR gena. Međutim, klinička ispitivanja su pokazala manju efikasnost ove kombinacije lekova kod F508del mutacije u odnosu na efikasnost monoterapije CFTR potencijatorom u slučaju mutacije iz grupe III (npr. G551D). 2018. godine odobren je Simdeko za lečenje pacijenata sa cističnom fibrozom starosti 12 godina i starijih koji su homozigotni za mutaciju F508del ili koji imaju najmanje jednu mutaciju u transmembranskoj provodljivost cistične fibroze. Za sad poslednje ostvarenje FDA je odobrila u oktobru 2019. godine, Trikafta, terapijsku kombinaciju dva u tretmanu bolesnika sa najčešćom mutacijom F508del. Lek je odobren za upotrebu kod bolesnika starijih od 12 godina, a koji imaju makar jednu mutaciju F508del na CFTR genu, za koji se procenjuje da je pristuan kod 90% obolelih od cistične fibroze. Lek je u Evropi odobrila EMA (Evropska agencija za lekove) u avgustu 2020. godine pod nazivom Kaftrio (Vertex Pharmaceuticals Inc).